深度剖析：沃拉西德尼(Vorasidenib)说明书核心要点、临床试验数据及规范用法用量

一、沃拉西德尼(Vorasidenib)简介

中文名称：沃拉西地尼

商品名称：Voranigo

英文名称：Vorasidenib

全部名称：沃拉西地尼，Vorasidenib，Voranigo，沃拉西德尼

沃拉西地尼(Vorasidenib)是一种口服的IDH1/2双重抑制剂，专用于治疗术后携带IDH1或IDH2突变的2级星形细胞瘤或少突胶质细胞瘤患者，适用于12岁及以上人群。该药物通过选择性抑制突变的IDH1/2酶活性，减少肿瘤内致癌代谢物2-羟基戊二酸(2-HG)的积累，从而逆转肿瘤细胞的异常分化并抑制其增殖，同时能有效穿透血脑屏障以作用于中枢神经系统病灶。关键III期INDIGO试验显示，与安慰剂相比，沃拉西地尼显著延长患者无进展生存期(PFS)(中位27.7个月 vs 11.1个月)，并降低疾病进展或死亡风险65%，且推迟了后续化疗或放疗的需求。基于这一突破性成果，该药于2024年获美国FDA批准，成为首个针对此类低级别胶质瘤的靶向疗法。推荐剂量为成人每日一次口服40毫克(儿童根据体重调整)，常见副作用包括疲劳、头痛、肝酶升高和腹泻，需定期监测肝功能并根据毒性调整剂量。其耐受性良好，严重不良反应发生率较低，为患者提供了长期管理的有效选择。一、沃拉西地尼(Vorasidenib)的作用机制1. 抑制突变IDH酶活性，减少致癌代谢物2-HG的积累。

IDH1/2基因突变会导致异柠檬酸脱氢酶(IDH)功能异常，催化α-酮戊二酸(α-KG)转化为致癌代谢物2-羟基戊二酸(2-HG)。2-HG通过竞争性抑制α-KG依赖性酶(如组蛋白去甲基化酶和DNA去甲基化酶)，干扰细胞表观遗传调控，促进肿瘤细胞异常分化和增殖。

沃拉西地尼选择性结合突变的IDH1/2酶，阻断其催化活性，显著降低肿瘤内2-HG水平(可减少超过90%)，从而逆转表观遗传异常，抑制肿瘤细胞的恶性表型。

穿透血脑屏障，靶向中枢神经系统肿瘤

该药物设计时优化了穿透血脑屏障的能力，使其在中枢神经系统(如脑部肿瘤)中达到有效浓度。这一特性使其特别适用于治疗颅内胶质瘤，而传统药物往往因血脑屏障限制难以发挥作用。

延缓肿瘤进展与改善临床症状

III期INDIGO试验显示，沃拉西地尼治疗组的中位无进展生存期(PFS)为27.7个月，显著优于安慰剂组的11.1个月，疾病进展或死亡风险降低65%。同时，肿瘤体积平均减少1.3%，而安慰剂组则增加14.4%。

沃拉西地尼还能减少癫痫发作(治疗组每人年癫痫发作率18.2% vs 安慰剂组51.2%)，显著改善患者生活质量。

免疫调节与肿瘤微环境改善

通过降低2-HG水平，沃拉西地尼可能逆转肿瘤免疫抑制微环境，增强抗肿瘤免疫应答。临床前研究表明，2-HG的减少可恢复T细胞的活性，促进免疫系统对肿瘤的识别和攻击。

独特的药理学特性与安全性

相比传统化疗或放疗，沃拉西地尼的耐受性良好。常见不良反应包括肝酶升高(可通过剂量调整管理)和轻度疲劳，严重不良事件发生率仅为26.9%，且无致命性毒性报道。

推荐剂量为每日一次口服40mg(成人)，12岁以上儿童根据体重调整。对于肝功能不全患者，轻度至中度受损者无需调整剂量，重度受损者需谨慎使用。

二、沃拉西地尼(Vorasidenib)的主要实验研究

1.III期INDIGO试验(NCT04164901)

研究设计：随机、双盲、安慰剂对照的全球多中心III期临床试验，评估沃拉西地尼用于IDH1/2突变的2级弥漫性胶质瘤(星形细胞瘤或少突胶质细胞瘤)患者的疗效。

入组人群：331例术后未接受过放化疗的IDH突变患者，年龄≥12岁。

主要终点：无进展生存期(PFS)。

结果：

1). PFS显著延长：沃拉西地尼组中位PFS为27.7个月，安慰剂组为11.1个月，疾病进展或死亡风险降低65%(HR=0.35)。 2). 肿瘤体积变化：治疗组肿瘤体积平均减少1.3%，而安慰剂组增加14.4%。3). 生活质量改善：癫痫发作率显著降低(治疗组每人年发作率18.2% vs 安慰剂组51.2%)。

4). 安全性：常见副作用为轻度疲劳(39%)、头痛(25%)和肝酶升高(22%)，无治疗相关死亡事件。

2.临床前研究与机制验证

作用机制验证：沃拉西地尼通过抑制突变IDH1/2酶，显著降低肿瘤内致癌代谢物2-羟基戊二酸(2-HG)水平(减少>90%)，逆转表观遗传异常和肿瘤微环境免疫抑制。

血脑屏障穿透性：临床前模型显示其在中枢神经系统(如脑肿瘤组织)中达到有效浓度，克服传统药物难以穿透血脑屏障的限制。

3.其他探索性研究

免疫调节效应：研究显示2-HG水平的降低可恢复T细胞活性，增强抗肿瘤免疫应答，潜在提升长期疗效。

联合治疗潜力：正在探索沃拉西地尼与放疗、化疗或其他靶向药物的联合方案，以进一步延长生存期。

4.FDA批准与适应症扩展

基于INDIGO试验数据，沃拉西地尼于2024年获美国FDA批准，用于IDH1/2突变的2级胶质瘤患者，成为首个针对此适应症的靶向药物。

目前正在扩展适应症至其他IDH突变实体瘤(如软骨肉瘤、胆管癌等)，并探索在儿童患者中的应用。

三、沃拉西地尼(Vorasidenib)的用法用量

1. 推荐剂量

成人患者：每日一次口服40毫克，直至病情进展或出现不可耐受的毒性。

12岁及以上儿童患者：1). 体重≥40公斤：每日一次口服40毫克;

2). 体重<40公斤：每日一次口服20毫克。

2. 服药方式

服用时间：每日需在大致同一时间服用，可随餐或空腹服用。

漏服处理：1). 若漏服时间在6小时内，应立即补服; 2). 若超过6小时，则跳过漏服剂量，按原计划服用下一剂。

呕吐处理：若服药后呕吐，无需补服，次日按原时间继续服药。

3. 剂量调整与监测

肝功能监测：治疗前2个月需每2周检查一次肝功能，之后每月监测一次。若出现肝酶升高(如ALT/AST异常)，需根据严重程度暂停用药、减量或永久停药。

剂量调整：虽然搜索结果未明确具体减量步骤，但临床实践中可能根据不良反应的严重程度逐步调整剂量(如减至20毫克或更低)，以平衡疗效与安全性。

4. 特殊人群用药

肝功能不全：轻度至中度受损(Child-Pugh A/B)无需调整剂量，但需密切监测;重度受损(Child-Pugh C)患者应避免使用。

肾功能不全：轻度至中度受损无需调整剂量，重度受损需谨慎使用。

孕妇及哺乳期女性：可能对胎儿造成伤害，需采取有效避孕措施;哺乳期不建议母乳喂养。

5. 药物相互作用与禁忌

CYP1A2抑制剂/诱导剂：避免与强效或中效CYP1A2抑制剂(如氟伏沙明)或诱导剂(如利福平)联用，可能影响药物代谢。

激素避孕药：建议联用非激素避孕方法，因沃拉西地尼可能降低激素类药物的有效性。

其他药物：避免与CYP3A底物药物联用，因其可能干扰药物代谢并增加毒性风险。

6. 贮藏条件

需储存在原瓶中，防潮，温度控制在20°C至25°C(允许短暂偏移至15°C-30°C)。四、沃拉西地尼(Vorasidenib)的副作用及其应对措施

常见副作用及应对措施

肝毒性：

表现：约22%的患者出现肝酶(ALT、AST、GGT)升高，其中3-4级异常发生率≥2%。

应对：

1). 定期监测：治疗前2个月每2周检查肝功能，之后每月监测，并根据临床需要调整频率。2). 剂量调整：根据肝酶升高程度暂停用药(如3级需暂停直至恢复至≤1级)，必要时减量(如从40mg降至20mg)或永久停药。1.2 胃肠道反应：

表现：腹泻(≥15%)、恶心(≥15%)等。

应对：1). 轻度症状可通过调整饮食(避免辛辣、高脂食物)或使用止泻药(如洛哌丁胺)缓解。 2). 持续或严重腹泻需评估是否需调整药物剂量。1.3 血液系统异常：

表现：中性粒细胞减少(≥15%)，可能增加感染风险。

应对：1). 定期监测血常规，预防性使用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或抗生素。 2). 出现发热或感染症状时及时就医。1.4 神经系统症状：

表现：头痛(≥25%)、癫痫发作(≥15%)。

应对：1). 头痛可通过非处方止痛药(如对乙酰氨基酚)缓解，若持续需评估是否与药物相关。2). 癫痫发作时需暂停用药，并调整抗癫痫治疗方案。1.5 其他常见反应：

疲劳、肌肉骨骼疼痛：建议适度休息、调整活动强度，必要时补充营养支持。

COVID-19感染风险：加强个人防护，避免人群聚集，定期进行病毒检测。

严重不良反应及处理

肝功能障碍：

风险：可能导致药物性肝损伤，严重时需停药。

监测与处理：结合肝功能指标和临床症状(如黄疸、腹痛)，必要时永久停药并启动护肝治疗。2.2 癫痫发作：

风险：可能与药物穿透血脑屏障影响中枢神经系统相关。

处理：立即停药并评估是否需要抗癫痫药物，调整后续治疗方案。

胚胎-胎儿毒性：

风险：可能对胎儿造成伤害。

应对：育龄女性需在治疗期间及停药后至少1个月内采取有效避孕措施，避免使用激素避孕药(因药物可能降低其效果)，建议联合非激素避孕方法。

特殊人群与药物相互作用

肝肾功能不全：轻度至中度肝功能不全无需调整剂量，重度需避免使用。

肾功能不全患者无需常规调整剂量，但需谨慎监测。

药物相互作用：

避免与强效/中效CYP1A2抑制剂(如氟伏沙明)或诱导剂(如利福平)联用。

慎用CYP3A底物药物(如某些抗凝剂)，因沃拉西地尼可能干扰其代谢。

患者管理与预防措施

定期随访：监测肝功能、血常规及临床症状，尤其治疗初期。

生活方式调整：均衡饮食、适度运动以增强免疫力，减少感染风险。

紧急处理：若出现严重过敏反应(如呼吸困难、皮疹)、内脏出血或急性肾损伤，需立即停药并就医。