沃拉西德尼（Voranigo/Vorasidenib）为脑胶质瘤治疗带来新突破，显著延长无进展生存期

脑胶质瘤作为颅内原发性肿瘤里的常见类型，在中枢神经系统恶性肿瘤中占比高达81%。它一般起源于胶质细胞及其前体细胞，可发展为星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤、室管膜瘤和少突星形细胞瘤等多种类型的肿瘤。

依据世界卫生组织(WHO)的分类标准，脑胶质瘤分为四个级别。其中，1级和2级属于低级别脑胶质瘤，3级和4级则被定义为高级别脑胶质瘤(HGG)。低级别脑胶质瘤约占所有脑胶质瘤的30%。与高级别脑胶质瘤患者相比，低级别脑胶质瘤患者往往更年轻，且肿瘤多位于或靠近大脑中负责运动、语言、空间视觉和记忆等重要功能的区域。

新药获批

2024年8月6日，美国食品药品监督管理局(FDA)批准了沃拉西德尼(Voranigo/Vorasidenib)这一新药。它是一种针对IDH1和IDH2突变的双重靶向抑制剂，适用于12岁及以上患有易感IDH1或IDH2突变的2级星形细胞瘤或少突胶质细胞瘤的儿童和成人患者，且这些患者需已接受过手术(包括活检、次全切除或全切除)。Vorasidenib的获批，为IDH突变的2级胶质瘤患者提供了新的治疗选择，这也是FDA首次批准的针对这类患者的全身疗法。

实验设计

一项双盲、随机、安慰剂对照的3期临床试验，旨在评估Vorasidenib对肿瘤残留或复发的IDH突变的2级胶质瘤患者的有效性和安全性。试验中，患者每日一次接受40mg Vorasidenib或安慰剂治疗，28天为一个周期，每个周期第一天进行评估。整个试验严格遵循双盲原则，安慰剂组患者在成像确认疾病进展后，有资格转入Vorasidenib治疗组。

患者入组标准

年龄在12岁及以上，经组织学证实为残留或复发的2级少突胶质细胞瘤或星形细胞瘤(依据WHO 2016标准)，且集中确认IDH1和IDH2突变状态。

Karnofsky评分≥80，未接受除手术以外的其他治疗，肝肾功能正常。

排除标准包括不可控的癫痫发作、脑干受累及肿瘤引起的临床相关功能或神经认知障碍等情况。

试验终点

主要终点为无进展生存期，即从随机化分组开始到首次有记录的肿瘤进展的时间。

次要终点为二次干预时间，指从随机化分组开始到第一次后续抗癌治疗或因任何原因导致患者死亡的时间。

研究结果

患者特征

共有331名患者在10个国家和地区的77个中心登记，其中58.3%来自北美，29.3%来自西欧，12.4%来自以色列。总体上，168名患者被随机分配到Vorasidenib组，163名患者分配到安慰剂组。在平均14.2个月的随访中，226名患者(68.3%)继续接受Vorasidenib或安慰剂治疗。两组患者基线特征均衡，Vorasidenib组患者中位年龄为40.5岁，安慰剂组为39岁。两组中超过50%的患者Karnofsky评分为100，所有患者均接受过手术治疗，星形胶质细胞瘤和少突胶质细胞瘤患者在两组中分布相似。

随访及终点情况

截至2022年9月6日，Vorasidenib组中位随访期为14.0个月(四分位数范围10.1至17.9)，安慰剂组为14.3个月(四分位数范围10.0至18.1)，无患者失访，两组均未发现死亡病例。

在331名患者中，135名出现基于影像学评估的进展：Vorasidenib组168名患者中有47名(28.0%)进展，安慰剂组163名患者中有88名(54.0%)进展。Vorasidenib组中位无进展生存期为27.7个月，安慰剂组仅为11.1个月，Vorasidenib组患者无进展生存期显著延长。

在次要终点方面，Vorasidenib组患者二次干预治疗时间也显著延长。Vorasidenib组患者18个月时未接受二次干预治疗的可能性为85.6%，安慰剂组为47.4%;24个月时，两种可能性分别为83.4%和27.0%。安慰剂组有58名患者(35.6%)接受了另一种抗癌干预，其中52名(31.9%)改用Vorasidenib，还有患者接受手术、化疗或放射治疗;Vorasidenib组有19名患者(11.3%)接受了另一种抗癌治疗，包括手术、化疗或放射治疗。

对无进展存活率和下一次干预时间的亚组分析显示，在大多数亚组中，接受Vorasidenib治疗的患者结果较好，包括根据1p/19q共缺失状态划分的亚组。

研究结论

对于2级IDH突变型胶质瘤患者，Vorasidenib能显著改善无进展生存期，并推迟下一次干预的时间。

沃拉西德尼(Voranigo/Vorasidenib)说明书介绍

生产信息

生产厂家：Servier Pharmaceuticals LLC

商品名：VORANIGO

通用名：vorasidenib

中文名：沃拉西地尼、沃拉西德尼

规格与贮藏

规格：30片/瓶，有10mg片剂和40mg片剂两种规格。

贮藏：储存温度为20°C至25°C(68°F至77°F)，允许温度变化范围为15°C至30°C(59°F至86°F)。

适应症和用途

Voranigo是一种异柠檬酸脱氢酶 - 1(IDH1)和异柠檬酸脱氢酶 - 2(IDH2)抑制剂，适用于在手术(包括活检、部分全切除或全切除)后出现易感IDH1或IDH2突变的2级星形细胞瘤或少突胶质细胞瘤的成人和12岁及以上儿科患者。

剂量和给药

成人推荐剂量：每日一次，口服40毫克。

12岁及以上儿科患者推荐剂量：

体重≥40公斤：每日一次，口服40毫克。

体重<40公斤：每日一次，口服20毫克。

可随餐或空腹服用。

剂型和强度

片剂，有10毫克和40毫克两种强度。

警告和注意事项

肝毒性：治疗前2个月，每2周监测一次肝功能检查;治疗前2年，根据临床指征每月监测一次。根据严重程度暂停、减少剂量或停用Voranigo。

胚胎 - 胎儿毒性：Voranigo可能导致胎儿伤害，需告知患者对胎儿的潜在风险，并使用有效的非激素避孕药。

不良反应

常见不良反应(≥15%)：包括疲劳、头痛、COVID - 19、肌肉骨骼疼痛、腹泻、恶心和癫痫发作。

3级或4级实验室异常(≥2%)：ALT升高、AST升高、GGT升高和中性粒细胞减少。

药物相互作用

CYP1A2抑制剂：避免同时使用强效和中效CYP1A2抑制剂。

CYP1A2诱导剂：避免同时使用中效CYP1A2诱导剂和吸烟。

某些CYP3A底物：避免与CYP3A底物同时使用，因最小浓度变化都可能降低疗效。

激素避孕：若无法避免同时使用，需与非激素避孕方法一起使用。

在特定人群中的使用

哺乳期：建议不要母乳喂养。

不孕症：可能会损害男性和女性的生育能力。