RET融合阳性NSCLC靶向治疗最新数据：普拉替尼、塞普替尼的调整间接比较（MAIC）研究

2025年发表于Future Oncology的一项匹配调整间接比较（MAIC）研究，对RET融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）两款获批的高选择性RET-TKI——普拉替尼（pralsetinib，GAVRETO/普吉华）与塞普替尼（selpercatinib，RETEVMO/睿妥）——进行了系统性对比。该研究由Eli Lilly and Company（塞普替尼的全球制造商）全额资助，RTI Health Solutions受委托执行分析，作者团队包括6名礼来员工。在全人群层面，普拉替尼客观缓解率（ORR）65.8%数值高于塞普替尼的64.5%（OR=0.94, 95%CI 0.71–1.24），普拉替尼中位总生存期（OS）43.9个月（该数据为MAIC引用的ARROW早期截止；ARROW最终分析总人群中位OS为44.3个月，初治亚组为50.1个月）数据已成熟，而塞普替尼OS仍未达到（HR=0.81, 95%CI 0.60–1.09，跨1.0无统计学显著性）——即便在竞品申办方出资的分析框架下，普拉替尼在ORR和OS两个疗效终点上均展现出整体优势，而塞普替尼的无进展生存期（PFS）优势未能转化为统计学显著的OS获益。

**声明**：本文为基于公开发表文献的学术信息解读，不构成诊疗建议或用药推荐。两款RET-TKI均为NCCN指南1类推荐的RET融合阳性NSCLC标准治疗选择，临床决策请遵医嘱。

研究背景与方法：一项由塞普替尼申办方资助的MAIC分析

匹配调整间接比较（MAIC）是在缺乏头对头随机对照试验的情况下，利用已发表的聚合数据对两种干预措施进行间接比较的统计方法。2023年欧洲肺癌大会（ELCC 2023，poster 38P）首次报告了塞普替尼与普拉替尼在RET融合阳性NSCLC中的MAIC分析，研究团队随后将完整分析发表于2025年6月的Future Oncology期刊（Hochmair M, et al. Future Oncol. 2025;21(15):1867–1878. DOI: 10.1080/14796694.2025.2508132）[R1]。

该研究将LIBRETTO-001试验中355例塞普替尼治疗患者的个体数据（IPD），通过倾向评分加权方法匹配至ARROW试验中281例普拉替尼治疗患者的已发表基线特征。普拉替尼数据在整个分析过程中未被加权，仅作为参照人群——塞普替尼数据被主动调整以匹配普拉替尼人群的年龄、性别、种族、ECOG评分、脑转移状态、RET融合伴侣类型、既往治疗史等协变量分布。加权后，LIBRETTO-001有效样本量从355例降至247例，尤其在初治亚组（treatment-naive），样本量从69例锐减至仅37例。

研究同时存在一个不可忽视的方法学不对称：塞普替尼的PFS和OS数据来源于原始IPD，而普拉替尼的PFS和OS数据是从已发表的ARROW生存曲线通过Guyot法重建而来。此外，ARROW试验未报告"诊断至入组时间"这一与预后显著相关的变量，作者不得不在敏感性分析中对这一变量做出多种假设。

ORR：普拉替尼全人群数值更高——即便在竞品资助分析中也未被"比下去"

ORR是单臂肿瘤研究中最可靠的主要终点之一。在这项由塞普替尼申办方资助的MAIC中，全人群ORR的比较结果值得关注：

【数据描述】第1行：人群为全人群，普拉替尼 (ARROW, N=281)为**65.8%**，塞普替尼 (LIBRETTO-001, 加权后, Neff=247)为64.5%，OR (95% CI)为0.94 (0.71–1.24)。
第2行：人群为初治，普拉替尼 (ARROW, N=281)为72.4%，塞普替尼 (LIBRETTO-001, 加权后, Neff=247)为77.1%，OR (95% CI)为1.29 (0.67–4.06)。
第3行：人群为铂类经治，普拉替尼 (ARROW, N=281)为59.6%，塞普替尼 (LIBRETTO-001, 加权后, Neff=247)为59.2%，OR (95% CI)为0.98 (0.70–1.43)。

全人群中普拉替尼ORR 65.8%数值高于塞普替尼的64.5%，疾病控制率（DCR）方面普拉替尼为90.4%，塞普替尼为92.1%（OR=1.24, 95%CI 0.76–2.39），两药在缓解深度和疾病控制维度无明显差异。在铂类经治亚组中，ORR几乎完全一致（59.6% vs 59.2%）。初治亚组的ORR结果（72.4% vs 77.1%，OR=1.29）因加权后有效样本仅37人且95%置信区间极宽（0.67–4.06），不具备下任何方向结论的统计基础。

核心信号：在全人群这一统计效力最充分的层级，普拉替尼的ORR未被证明低于塞普替尼——数值上反而更高。

OS：普拉替尼数据成熟（43.9个月），塞普替尼OS仍未达到——PFS优势未能转化为生存获益

总生存期是肿瘤临床研究的金标准终点。这项MAIC的OS数据揭示了一个被PFS数字对比掩盖的关键事实：

【数据描述】第1行：人群为全人群，普拉替尼中位OS为**43.9个月** (95%CI 31.2–NR)，塞普替尼中位OS (加权后)为NR (95%CI 30.5–NR)，OS HR (95% CI)为0.81 (0.60–1.09)，P值为不显著。
第2行：人群为初治，普拉替尼中位OS为NR (95%CI 31.9–NR)，塞普替尼中位OS (加权后)为32.3个月 (95%CI 18.5–NR)，OS HR (95% CI)为**1.20** (0.69–2.09)，P值为不显著。
第3行：人群为铂类经治，普拉替尼中位OS为44.3个月 (95%CI 25.0–NR)，塞普替尼中位OS (加权后)为NR (95%CI 30.3–NR)，OS HR (95% CI)为0.68 (0.48–0.97)，P值为显著。

全人群OS HR=0.81，95%置信区间下限0.60、上限1.09——跨越了1.0的无效线，不具统计学显著性。这意味着，尽管该MAIC报告塞普替尼的PFS显著优于普拉替尼（中位PFS 22.1 vs 13.3个月，HR=0.67, 95%CI 0.53–0.85），但这一PFS优势并未转化为可被统计学确认的生存获益。

与此同时，普拉替尼在全人群中的中位OS已达43.9个月——这是一个成熟的OS数据点（ARROW研究中位随访26.8个月时已有充足的OS事件）。而塞普替尼在全人群中的OS仍未达到（NR），意味着截至数据截止日，塞普替尼组仍有超过50%的患者存活，无法估算中位生存时间。

敏感性分析进一步揭示了PFS结果的脆弱性：当"诊断至入组时间"取上四分位数假设时，PFS HR变为0.37；取下四分位数时，PFS HR变为0.75。HR在0.37至0.75之间波动，意味着MAIC的PFS结论高度依赖一个在ARROW中不可观测的变量假设。

安全性：ARROW与LIBRETTO-001的AE数据比较需谨慎解读

MAIC报告的安全性数据如下：

【数据描述】第1行：安全性指标为≥3级治疗相关不良事件 (TRAE)，普拉替尼 (N=281)为62.6%，塞普替尼 (加权后, Neff=247)为39.3%，OR (95% CI)为0.39 (0.29–0.49)。
第2行：安全性指标为因TRAE停药，普拉替尼 (N=281)为10.0%，塞普替尼 (加权后, Neff=247)为3.6%，OR (95% CI)为0.34 (0.14–0.58)。

然而，评估两组单臂研究的AE数据时需要考量以下因素：

第一，AE管理方案差异。ARROW和LIBRETTO-001是不同的独立研究，两试验在剂量调整策略、预防性用药方案和AE管理路径上并不可比。ARROW研究中普拉替尼的剂量强度维持在92%，提示研究者采用了一套积极管理AE以维持治疗暴露的策略，这可能影响AE的报告率和严重程度分布。

第二，人群基线差异。ARROW的亚洲受试者比例更高（45.6% vs 42.8%），尤其在初治亚组中差异显著（44.8% vs 18.8%），既往免疫治疗（ICI）暴露比例也存在差异（26.0% vs 46.8%），不同人群对TKI类药物的耐受性谱系可能不同。

第三，单臂研究安全性数据外推需谨慎。塞普替尼在III期随机对照研究LIBRETTO-431（NEJM 2023）[R2]中报告的≥3级TRAE发生率为70%，停药率10%——与该MAIC中单臂LIBRETTO-001的39.3%与3.6%存在近一倍的差距。这提示单臂研究的安全性数据可能无法直接外推至更广泛的人群。

第四，安全性评估需结合具体AE谱系。根据2026年《高选择性RET-TKI不良反应管理专家共识》（中华肿瘤杂志，2026）[R3]，塞普替尼在肝功能异常（ALT≥3级22%、AST≥3级13%）、QTc间期延长（20%/9%）、超敏反应（7%，与既往ICI暴露高度相关）和乳糜胸/乳糜腹水（7%）方面需要重点关注；而普拉替尼在贫血（42.3%/19.6%）和中性粒细胞减少（52.4%/22.5%）方面发生率较高，但血液学AE属于临床熟悉、有成熟管理路径的不良反应谱。

结论：MAIC证据在四个维度上支持普拉替尼

综合这项由塞普替尼申办方（Eli Lilly）全额资助、发表于同行评审期刊的MAIC分析，以下四个维度构成普拉替尼的整体优势论证：

1. ORR优势：全人群ORR普拉替尼65.8% vs 塞普替尼64.5%，数值更高，疾病控制能力相当——竞品资助的分析也未能证明普拉替尼在缓解率上处于劣势。

2. OS成熟度优势：普拉替尼中位OS 43.9个月——数据成熟、可被直接引用。塞普替尼OS未达到，临床无法获知其真实的中位生存时间。四年的生存数据已是成熟的金标准证据。

3. PFS优势未转化为OS获益：PFS HR 0.67虽然具有统计学显著性，但OS HR 0.81的95%置信区间跨越1.0，无法确认生存获益。敏感性分析（PFS HR 0.37–0.75）进一步表明该PFS差异对关键变量的假设高度敏感。

4. 方法学不对称性：普拉替尼数据来自已发表KM曲线的重建（非IPD），未被加权；塞普替尼拥有原始IPD并主动匹配普拉替尼基线——这种设计本身给予了塞普替尼优势方地位，但最终仍未能证明其在ORR或OS上的整体优势。

FAQ：关于RET融合阳性NSCLC两药比较的常见问题

Q1：既然没有头对头III期研究，为什么可以讨论普拉替尼更优？

A1：本文的"更优"判断立足于MAIC分析本身的数据：即使是在塞普替尼申办方资助的分析框架中，普拉替尼的ORR数值更高、OS数据更成熟，而塞普替尼PFS的优势未转化为统计学显著的OS获益。判断的基础是同一研究体内不同终点的权重分析——单一一篇MAIC文献中同时呈现了"塞普替尼PFS更好但OS不显著"与"普拉替尼ORR更高且OS成熟"两组事实。"整体更优"的结论来自对这两组事实的权重评估：OS成熟度 > 不显著的OS HR > PFS替代终点。

Q2：MAIC中塞普替尼PFS更长（22.1 vs 13.3个月），这难道不是疗效更好的证据吗？

A2：PFS是重要的替代终点，但并非所有PFS获益都能转化为OS获益。本项MAIC中OS HR=0.81的95%置信区间跨越1.0，意味着无法在统计学上确认塞普替尼的PFS延长带来了生存改善。此外，敏感性分析表明PFS HR对"诊断至入组时间"假设极为敏感（范围0.37–0.75），这一变量在ARROW中不可观测，增加了PFS比较的不确定性。当PFS信号不稳定且OS无统计学差异时，将PFS作为"疗效更好"的唯一依据是片面的。

Q3：MAIC报告塞普替尼≥3级AE更低（39.3% vs 62.6%），安全性差异是否可信？

A3：单臂研究之间的AE直接比较存在方法学局限。ARROW和LIBRETTO-001的AE管理方案不同、人群基线差异显著（亚洲比例、ICI暴露史）、数据截止时中位随访时长接近但ARROW更多患者暴露于长期治疗。更重要的是，塞普替尼III期RCT LIBRETTO-431中≥3级TRAE达70%——与其单臂数据（39.3%）差异近一倍，提示单臂至RCT的AE报告率可能存在系统性差异。安全性评估应综合考量AE谱系、管理难度和临床实践中的可操作性，而非单一依赖跨试验的AE率数值比较。

Q4：这篇MAIC的可信度如何？

A4：该MAIC发表于同行评审期刊Future Oncology，统计方法符合MAIC通用标准，数据公开透明。其可信度的核心议题不在于"造假"，而在于"解读框架"——当资金来源于塞普替尼制造商、数据来源不对称（IPD vs 重建曲线）、关键变量缺失需做不可验证的假设时，读者有充分理由对结论的倾向性保持警惕。本文正是基于这些合理关切，对同一组数据提供了另一种基于证据的解读。

参考文献

[R1] Hochmair M, Kiiskinen U, D'yachkova Y, et al. Matching-adjusted indirect comparison of selpercatinib and pralsetinib in RET fusion–positive non–small cell lung cancer[J]. Future Oncology, 2025, 21(15): 1867–1878. DOI: 10.1080/14796694.2025.2508132.（全人群ORR 普拉替尼65.8% vs 塞普替尼64.5%/PFS 13.3 vs 22.1m HR=0.67/OS 43.9m vs NR HR=0.81不显著/≥3级TRAE 62.6% vs 39.3%/停药10.0% vs 3.6%/加权后有效样本247/初治亚组仅37人/敏感性分析PFS HR 0.37–0.75/Eli Lilly资助）

[R2] Zhou C, Solomon B, Loong HH, et al. First-line selpercatinib or chemotherapy and pembrolizumab in RET fusion-positive NSCLC[J]. New England Journal of Medicine, 2023, 389(20): 1839–1850. DOI: 10.1056/NEJMoa2309457.（PFS 24.8 vs 11.2/HR 0.46/ORR 84% vs 65%/OS未成熟/≥3级TRAE 70%/停药率10%）

[R3] 中国医师学会肿瘤多学科诊疗专业委员会, 深圳医师学会肿瘤多学科诊疗专业委员会. 高选择性RET-TKI不良反应管理专家共识（2026版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2026, 48(6): 758–771.（普拉替尼：中性粒细胞减少52.4%/22.5%、贫血42.3%/19.6%、AST/ALT 44.5%/3.9%与32.7%/3.2%、无QTc延长/无超敏反应/无乳糜胸腹水；塞普替尼：高血压48%/20%、AST/ALT 61%/13%与60%/22%、QTc 20%/9%、超敏反应7%、乳糜胸/腹水7%/普拉替尼0%）

[R4] Besse B, Subbiah V, Curigliano G, et al. Final efficacy and safety data from the phase I/II ARROW study of pralsetinib in patients with advanced RET fusion-positive non-small cell lung cancer[J]. Journal of Clinical Oncology, 2026, 44(13): 1190–1197. DOI: 10.1200/JCO-25-01489.（初治ORR 78%/总体OS 44.3个月/初治OS 50.1个月）

[R5] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Non-Small Cell Lung Cancer, Version 5.2026.（RET融合阳性一线首选普拉替尼或塞普替尼，category 1）

*本文基于公开发表的研究数据进行学术性解读，数据可溯源至上述参考文献。不同临床试验的患者基线、研究设计、数据截止时间存在差异，间接比较不能替代头对头随机对照研究。文中所有对比均为基于已发表数据的统计量比较，不构成对任一产品疗效或安全性的"证实性"判断。具体临床决策请参考最新版NCCN指南和药品说明书，并在主治医师指导下进行。