阿斯利康乳腺癌新药获批，AKT 抑制剂研发路在何方?

近日，阿斯利康卡匹色替片(capivasertib，商品名 Truqap)获中国国家药监局(NMPA)批准上市，用于联合氟维司群治疗激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体 2(HER2)阴性且伴有一种或多种 PIK3CA/AKT1/PTEN 改变的局部晚期或转移性乳腺癌成年患者。这款药物作为全球首个且唯一上市的 AKT 抑制剂，自 2023 年 11 月在美国 FDA 获批后，又陆续在日本和欧盟上市，如今在中国的获批，再次引发业界对 AKT 抑制剂研发领域的关注。

乳腺癌：AKT 抑制剂的必争之地

Truqap 的获批基于 CAPItello - 291 临床试验，亮眼的数据成为其上市的关键支撑。在总人群中，HR + 乳腺癌患者的进展或死亡风险降低约 40%;在 AKT 通路异常人群中，这一风险更是降低了 50%。中位无进展生存期(PFS)方面，capivasertib 联合组与氟维司群组相比，总人群中为 7.2 个月 vs3.6 个月，AKT 通路异常人群中为 7.3 个月 vs3.1 个月。

作为首创新药，Truqap 开启了乳腺癌治疗的全新机制。HR+/HER2 - 乳腺癌约占所有乳腺癌的 70%，其标准一线方案是 CDK4/6 抑制剂联合内分泌治疗，但 CDK4/6 抑制剂治疗进展后，后线治疗方案选择有限。而 Truqap 在 III 期研究中，纳入约 69% 经 CDK4/6 抑制剂治疗的人群，无论患者此前是否接受过治疗，均在 PFS 上展现出获益。

乳腺癌作为发病率极高的大瘤种，拥有巨大的市场空间，无疑成为 AKT 抑制剂首要切入的领域。阿斯利康年报显示，Truqap 在 2024 年全年销售额达 4.3 亿美元，对于一款上市不到两年的新药而言，表现十分出色。海外分析师甚至预测，其峰值销售额可达 38 亿美元。目前，Truqap 还在继续拓展乳腺癌领域的研究，一项一线治疗早期复发 / 局部晚期内分泌耐药(不可手术)或转移性 HR+/HER2 - 乳腺癌的 III 期临床正在进行，相关数据预计 2026 年后公布。此外，在激素依赖性前列腺癌方面，也已开展 III 期临床研究。

AKT 药物开发：曲折中前行

AKT 处于 PI3K/AKT/mTOR(PAM)信号通路的关键节点，上承 PI3K，下接 mTOR，在调节代谢、细胞存活、血管生成等多种生物反应中发挥着重要作用，不仅是癌症研究的重要方向，在代谢领域也意义重大。然而，AKT 抑制剂的开发之路却充满坎坷，众多产品在研发过程中折戟沉沙。

在早期临床试验阶段，就有不少产品因各种问题宣告失败。如第一个进入临床试验的 GSK - 690693.因安全性问题在 Ⅰ 期临床阶段停止研发;礼来的 AKT/RSK 双靶点抑制剂 LY2780301.因有效性不足于临床 Ⅱ 期终止开发;拜耳的 BAY1125976、默沙东的 MK - 2206 也相继遭遇失败。

更令人惋惜的是倒在 III 期临床的产品。罗氏研发的 ipatasertib，作为针对 AKT 三种亚型的小分子抑制剂，因未达到临床终点，于 2020 年相继中止两项 III 期乳腺癌临床试验。尽管后续在前列腺癌研究中达到放射学无进展生存期(rPFS)的共同主要终点，但未达另一个共同主要终点 rRPF，最终也停止了相关临床研究，如今已不在罗氏的产品管线中。

即使是已上市的 Truqap，也未能避免失败的命运。2024 年 6 月，其一项联合化疗(紫杉醇)一线治疗局部晚期(无法手术)或转移性三阴乳腺癌(TNBC)的 III 期临床宣告失败，在总人群和携带特定生物标志物改变(PIK3CA、AKT1 或 PTEN)亚组中，均未达到总生存期改善(OS)的主要终点。

跨国药企的接连失败，让 AKT 抑制剂研发领域显得有些冷清。据统计，全球仅有 22 款 AKT 抑制剂进入临床阶段。除 Truqap 外，目前进度较快、开发较为积极的是 afuresertib。

Afuresertib 的开发历程颇为曲折，它最早由 GSK 开发，2014 年 GSK 出售肿瘤业务时转让给诺华，2018 年来凯医药获得其全球独家权益。当时，该产品已完成卵巢癌、胃癌、多发性骨髓瘤、黑色素瘤等适应证领域的 20 多项临床 I/II 期研究。

来凯医药官网显示，afuresertib 正在开展多项临床研究，其中二三线治疗局部晚期或转移性 HR+/HER2 - 乳腺癌的 III 期临床，以及转移性去势抵抗性前列腺癌、卵巢癌的 Ⅱ 期临床，PD - 1/L1 耐药实体瘤、三阴乳腺癌的 Ⅰ 期临床均在推进中。去年 7 月，来凯医药公布 afuresertib 联合氟维司群治疗标准治疗失败的局部晚期或转移性 HR+/HER2 - 乳腺癌患者的疗效和安全性 Ib 期研究最终结果，在 18 位 PIK3CA/AKT1/PTEN 变异的乳腺癌患者中，PFS 为 7.3 个月，并于去年 5 月在中国启动了针对该适应证的 III 期临床。此外，去年 8 月公布的 afuresertib 联合信迪利单抗和化疗针对抗 PD - 1/PD - L1 耐药的特定实体瘤患者 I 期临床研究数据显示，多线治疗失败(包括抗 PD - 1 和 / 或化疗)的晚期宫颈癌和子宫内膜癌患者对该联合方案产生积极应答。不过，afuresertib 的开发也并非一帆风顺，2024 年 1 月，其联合紫杉醇治疗铂耐药卵巢癌的 II 期临床试验(PROFECTA - II)顶线数据显示，虽能降低疾病进展或死亡风险，但未达到统计学意义。

目前，AKT 抑制剂开发领域仅有 Truqap 一款药物上市，乳腺癌仍是该领域最重要的切入点。尽管潜力巨大，但仍面临诸多挑战，已上市药物的适应证扩展以及临床药物的上市之路都充满不确定性，AKT 抑制剂的未来发展，仍需业界不断探索与突破。>>>点击查看更多阿斯利康旗下乳腺癌药物